Fue la primera calle de la ciudad en contar, en 1783, con alumbrado público. Entre sus antiguas construcciones destacan:

Uruguay 107. Edificio de principios del siglo xx. Aquí estuvo, en 1530, la casa del conquistador Francisco Olvera.

La Montañesa. Fundada en 1918, es una tienda especializada en herrajes.

Uruguay 100. Aquí estuvieron los locutorios del Convento de San Bernardo.

Palacio de los Condes de la Cortina. Fue construido a finales del siglo XVIII.

Palacio del Conde de la Torre de Cossío. Construido en 1781.

Uruguay 80. Casa del siglo XVIII. Aquí vivió, en 1803, Alexander von Humboldt.

Ex Convento de San Agustín. Levantado en 1587, fue el primer establecimiento de la orden de los agustinos en la capital de la Nueva España. La construcción original era de enormes proporciones y fue objeto de constantes modificaciones por las condiciones inestables del terreno y un incendio. En 1884 se convirtió en sede de la Biblioteca Nacional, hasta que, a finales del siglo XX, sus acervos se trasladaron a Ciudad Universitaria.

Uruguay 49. Construcción de principios del siglo xx realizada por Silvio Contri, el arquitecto del Palacio de Comunicaciones, ahora el Munal.

Uruguay 40 y 42. Aquí estuvo la casa en la que inició la conspiración que derrocó al emperador Iturbide en 1822.